Neurobiología de la agresividad y la violencia

Larry J. Siever, M.D.

Se estima que los actos de violencia provocan

1.430.000 muertes anuales en todo el mundo.

Aunque la violencia puede producirse en muchos

contextos, los actos individuales de agresión ex-

plican la mayoría de los casos. En algunos indivi-

duos, los actos repetitivos de violencia tienen sus

raíces en una vulnerabilidad neurobiológica sub-

yacente que sólo ahora empieza a comprenderse.

La incapacidad de los sistemas de control «desde

arriba» de la corteza prefrontal para modular los

actos agresivos desencadenados por los estímu-

los provocadores de ira parece desempeñar un

papel importante. Interviene un desequilibrio

entre las influencias reguladoras prefrontales y la

hipersensibilidad de la amígdala y de otras re-

giones límbicas implicadas en la evaluación afec-

tiva. Una facilitación serotoninérgica insuficiente

Am J Psychiatry (Ed Esp) 2008; 11:399-411

del control «desde arriba», una estimulación

catecolaminérgica excesiva y desequilibrios

subcorticales de los sistemas glutamatérgicos/

gabaminérgicos, así como una alteración de los

sistemas de neuropéptidos implicados en la re-

gulación del comportamiento afiliativo pueden

contribuir a las anomalías de estos circuitos. Por

lo tanto, las intervenciones farmacológicas con

agentes como los estabilizadores del estado de

ánimo, que reducen la irritabilidad límbica, o los

inhibidores selectivos de la recaptación de la se-

rotonina (ISRS), que pueden aumentar el control

«desde arriba», así como las intervenciones psi-

cosociales dirigidas a desarrollar habilidades de

afrontamiento alternativas y a reforzar los retra-

sos que permitan la reflexión, pueden tener uti-

lidad terapéutica.

Am J Psychiatry 2008; 165:429-442

Desgraciadamente, la agresividad y la violencia humanas

son fenómenos ubicuos que tienen costos sustanciales para

nuestra sociedad. Los medios de comunicación documentan

a diario los efectos perjudiciales de la agresividad y la violen-

cia. La violencia (definida como un comportamiento hostil, le-

sivo o destructivo frecuentemente causado por la frustración)

puede ser colectiva o individual. A menudo se le pide al pro-

fesional de la salud mental que evalúe formas patológicas de

agresión individual en contextos clínicos, forenses y escolares,

y a pesar de ello las causas y el tratamiento de la agresión y la

violencia patológicas son mal comprendidas e insuficien-

temente estudiadas (1). Aunque los fundamentos de la agre-

sividad humana son claramente multifactoriales, e incluyen

factores políticos, socioeconómicos, culturales, médicos y psi-

cológicos, también resulta evidente que algunas formas de

agresividad patológica, como la agresividad impulsiva (que se

produce en un contexto de excitación emocional y provoca-

ción), tienen una neurobiología subyacente que sólo ahora

empieza a comprenderse. En esta revisión, después de definir

la agresividad, su prevalencia y su fenomenología, se abordará

la neurobiología de la agresividad, especialmente la de las for-

mas patológicas de agresividad impulsiva, y se analizarán los

circuitos implicados, tanto corticales como subcorticales, así

como el papel de los neuromoduladores en el inicio y la su-

presión de la agresividad.

Definiciones de agresividad

La agresividad puede clasificarse de varias maneras, por

ejemplo, según el objetivo de la agresión (p. ej., dirigida a uno

mismo o a otras personas), según el modo de agresión (p. ej.,

física o verbal, directa o indirecta) o según la causa de la agre-

sión (p. ej., médica). La clasificación utilizada más amplia-

mente y, tal vez, la que tiene más valor heurístico, es la que es-

tablece una distinción entre la agresión premeditada y la

impulsiva. La agresión premeditada es un comportamiento

planificado que, típicamente, no se asocia con la frustración

o la respuesta a una amenaza inmediata. Esta forma de agre-

sión también se ha denominado depredadora, instrumental o

activa (2-4). La violencia premeditada no siempre se acom-

paña de excitación neurovegetativa y se planifica pensando en

objetivos claros. En ocasiones, esta forma de agresión es tole-

rada por la sociedad, como sucede en tiempos de guerra. En

cambio, la agresión impulsiva se caracteriza por niveles ele-

vados de excitación neurovegetativa y es desencadenada por

una provocación asociada a emociones negativas como la ira

o el miedo (2, 3). Habitualmente representa una respuesta a

un estrés percibido. La agresión impulsiva, denominada tam-

bién agresión reactiva, agresión afectiva o agresión hostil, se

vuelve patológica cuando las respuestas agresivas son exage-

radas frente a la provocación emocional. Cuando una ame-

naza es peligrosa e inminente, esta agresión no premeditada

puede considerarse defensiva y, por lo tanto, parte del reper-

torio normal del comportamiento humano. Por lo tanto, la lí-

nea divisoria entre la agresión patológica y la impulsiva y las

formas de agresión más normales no es clara y evidente, y los

individuos con agresión patológica pueden experimentar o ra-

cionalizar su violencia o agresión como si estuvieran dentro

de los límites de la agresión protectora o defensiva normal.

Epidemiología y genética

En un informe reciente, la Organización Mundial de la Sa-

lud estimó que 1.430.000 individuos al año, en todo el mundo,

mueren a causa de la violencia autoinfligida o interpersonal

(excluyendo los conflictos armados), con una cifra mucho más

elevada de víctimas no mortales de la violencia (1), siendo la

mayoría de los episodios actos no planeados que reflejaban

agresión impulsiva. Los actos de agresión episódica o inter-

mitente son característicos del trastorno explosivo intermi-

21

Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:7, Julio-Agosto 2008

399

AGRESIVIDAD Y VIOLENCIA

FIGURA 1. Predisposición a la agresividad y diagnóstico psiquiátrico

vés de comportamientos psicóticos o muy desviados, como su-

cede en el asesinato, la violación y los asesinatos múltiples.

Agresividad

(instrumental) en el

trastorno antisocial de

la personalidad

Psicopatía

Agresividad (reactiva)

en el trastorno límite

de la personalidad

Deterioros

cognitivos/

desorganización

Predisposición

a la agresividad

Sensibilidad/

desregulación

emocional

Agresividad en

la psicosis,

comportamientos

desviados

Antecedentes

traumáticos

Agresividad

desencadenada por

trauma en el TEPT

Cuando este tipo de predisposición a la agresividad se produce

en un individuo predispuesto a la ansiedad que posteriormente

se expone a un trauma, pueden observarse actos agresivos pro-

vocados por estímulos que evocan el trauma original, como su-

cede en el contexto del trastorno por estrés postraumático

(TEPT). Cuando se combina con una sensibilidad y desregula-

ción emocional extremada, es frecuente que se produzcan

agresiones impulsivas o reactivas en un contexto interperso-

nal, como sucede en el trastorno límite de la personalidad. La

predisposición a la agresión puede verse acrecentada por un

estado de ánimo alterado o por un estado de ansiedad, como

sucede en el trastorno bipolar, el trastorno de ansiedad gene-

ralizada o el trastorno de angustia (21). La agresión y la violen-

cia episódicas a menudo acompañan a la demencia. Es posi-

ble que la comorbilidad más frecuente se dé con un trastorno

por abuso de sustancias, que contribuye tanto a las distorsio-

tente, definido a partir de criterios integrados de investigación,

con una prevalencia a lo largo de la vida en la población del

7,3 % (5, 6). Se ha publicado que una cuarta parte de todos los

varones y en torno a la mitad de esta proporción de las muje-

res refieren actos de agresión física después de los 18 años (7).

Los estudios de gemelos y familiares sugieren que la agresi-

vidad, especialmente la irritable/impulsiva (frente a la pre-

meditada), tiene un componente hereditario notorio (44-

72 %) (8, 9), en concordancia con un metaanálisis de más de

20 estudios de gemelos (10, 11). Las interacciones entre los ge-

nes y el entorno desempeñan un papel crucial en la agresivi-

dad y en los comportamientos antisociales (8, 12). Los facto-

res ambientales abarcan factores familiares, incluyendo la

observación o la experimentación de la agresión durante la in-

fancia o la adolescencia, y factores culturales y económicos

que conducen a la agresión (13-15). Los individuos con un

riesgo biológico de agresión pueden ser especialmente vulne-

rables al efecto de la adversidad psicosocial (16). Por ejemplo,

los genes del transportador de la serotonina y de la monoa-

minooxidasa tipo A (MAO-A) interaccionan con el maltrato in-

fantil y la adversidad y predisponen a la violencia (17-19).

La agresión episódica e impulsiva de tipo verbal y físico

puede asociarse con diversos trastornos psiquiátricos y se ob-

serva a menudo en los trastornos de la personalidad, como el

trastorno límite y el antisocial de la personalidad. Las conse-

cuencias de estos comportamientos pueden ser graves e in-

cluir los malos tratos y las lesiones a la pareja, la pérdida de

empleo, la agresión criminal, la violación o el asesinato. Entre

los delincuentes violentos, el 47 % de los varones y el 21 % de

las mujeres tienen trastorno antisocial de la personalidad (20).

Fenomenología

Como ilustra la figura 1, la predisposición a la agresividad

puede manifestarse de modo diferente en función del contexto

psicopatológico amplio en el que se produce. Por ejemplo, en

el contexto de la psicopatía, caracterizado por una falta de em-

patía y por un comportamiento simplista/insensible hacia los

demás, esta predisposición puede manifestarse a través de la

agresión instrumental, con los actos antisociales e incluso cri-

minales característicos del trastorno antisocial de la persona-

lidad. Cuando la predisposición se asocia con un deterioro cog-

nitivo o con desorganización y deterioro de la evaluación de la

realidad coexistentes, la agresividad puede manifestarse a tra-

nes cognitivas como a la falta de inhibición asociadas con el

abuso de sustancias como el alcohol o los estimulantes.

En cualquiera de estos contextos, la agresividad impulsiva

puede considerarse como un umbral de activación más bajo

para las respuestas motrices agresivas frente a estímulos ex-

ternos sin una reflexión adecuada ni consideración hacia las

consecuencias adversas del comportamiento. Esta diátesis

agresiva puede conceptualizarse como un desequilibrio entre

el control «desde arriba», o «frenos», proporcionado por la cor-

teza orbital frontal y la corteza cingular anterior, que intervie-

nen en la calibración del comportamiento frente a estímulos

sociales y las expectativas pronósticas de recompensa y castigo

(2), modulando o suprimiendo el comportamiento agresivo

con consecuencias negativas, y los «impulsos» «desde abajo»

excesivos desencadenados por las regiones límbicas, como la

amígdala o la ínsula. Como muestra la figura 2, un estímulo

emocional provocador o desafiante, que hace las veces de de-

tonante del episodio agresivo, será procesado inicialmente por

los diversos centros de procesamiento auditivos, visuales y sen-

soriales. En esta fase, los déficit sensoriales, como los deterio-

ros auditivos o visuales, así como las distorsiones sensoriales

que pueden provocar las drogas, el alcohol o los trastornos me-

tabólicos secundarios a enfermedad, pueden dar lugar a im-

presiones sensoriales incompletas o distorsionadas, que a su

vez pueden aumentar la probabilidad de que el estímulo sea

percibido como una amenaza o una provocación. Tras el pro-

cesamiento sensorial, la evaluación de los estímulos se produ-

cirá primero en los centros de procesamiento de la informa-

ción social y, en última instancia, en regiones de asociación de

orden más elevado entre las que se incluyen las cortezas pre-

frontal, temporal y parietal. Estas fases iniciales de proce-

samiento de la información pueden ser influidas por factores

culturales y sociales que modularían la percepción de la pro-

vocación, pueden sufrir una distorsión debido a deterioros

cognitivos secundarios a déficit del procesamiento de la infor-

mación que dan lugar a una tendencia a la ideación suicida o

a las ideas de referencia, y pueden estar sesgadas por esque-

mas negativos que pueden depender de una fuente de es-

trés/trauma durante el desarrollo o de experiencias negativas

persistentes que reducen la confianza. En última instancia, el

procesamiento de estos estímulos en relación con el condicio-

namiento emocional del pasado codificado en la amígdala y en

las regiones límbicas relacionadas «desencadenará» una ac-

ción agresiva, mientras que la corteza orbital frontal y la cir-

cunvolución cingular anterior modularán «desde arriba» estas

400

Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:7, Julio-Agosto 2008

22

a

«Frenos» de

del agresor)

 New York, 1989]. Copyright © Oxford University Press. En Davidson et al., Science 2000; 289:591 aparece un versión modificada de esta figura.

respuestas emocionales y comportamientos y suprimirán los

comportamientos con consecuencias negativas.

Un desequilibrio entre los «impulsos» límbicos y los meca-

nismos de control prefrontal puede ser importante para un es-

pectro de enfermedades psiquiátricas provocadas por estímu-

los negativos, que incluye no sólo los trastornos agresivos

FIGURA 3. Circuitos cerebrales y neuromoduladores que regulan la

agresividad

Circuitos cerebrales                            Neuromoduladores

Cortical

• Lesión cortical (traumatismo,

caracterizados por comportamientos dirigidos al exterior sino

también los comportamientos de retirada asociados a los tras-

tornos de ansiedad, como el TEPT y los trastornos del estado

de ánimo. Predisposiciones genéticas y fisiológicas más con-

cretas, junto con los antecedentes de experiencias violentas,

pueden condicionar las respuestas a la provocación emocio-

nal orientadas a la violencia. Por ejemplo, estudios de reso-

nancia magnética funcional (RMf) sugieren que los pacientes

con trastorno límite de la personalidad, que a menudo experi-

mentan ira y descontrol de la agresividad, son especialmente

sensibles a los rostros con expresión de enfado (22, 23), mien-

tras que la sensibilidad a los estímulos o expresiones faciales

que inducen temor puede ser especialmente destacada en los

trastornos de ansiedad. Como muestra la figura 3, diversas ano-

malías estructurales concretas adicionales de los circuitos ce-

rebrales y de los neuromoduladores que regulan estos sistemas

tumor)

• Reducción del volumen

cortical (evolutiva)

• Ineficiencia del procesamiento

en la corteza orbitofrontal/

cingular

Límbica

• Hiperactividad (de la amígdala,

sistema límbico)

• ¿Volumen reducido de la

amígdala?

• Hipersensibilidad emocional

• Encendido

Reducción de serotonina

Aumento de dopamina,

noradrenalina

Reducción de GABA

Aumento de glutamato

Aumento de acetilcolina

pueden desempeñar papeles convergentes en la contribución

a la predisposición a la agresividad. Este artículo examina es-

tos dominios y cita estudios relevantes. La mayor parte de los

estudios revisados estudiaron poblaciones concretas propen-

sas a la violencia impulsiva, incluyendo a pacientes con tras-

torno antisocial o límite de la personalidad y trastorno explo-

sivo intermitente, establecidos a partir de criterios integrados

de investigación (24), así como a delincuentes criminales.

Circuitos cerebrales

Corteza

El papel crucial que desempeña el control prefrontal en los

comportamientos agresivos y disociales, coincidente con la

modulación del comportamiento subcortical por la corteza

frontal, fue reconocido por primera vez en el contexto de le-

siones de la corteza prefrontal que provocaban una desinhibi-

ción del comportamiento violento. Estas lesiones pueden ser

consecuencia de un traumatismo, tumores o incluso a trastor-

nos metabólicos que afectan a la corteza prefrontal. Uno de los

primeros ejemplos de esta desinhibición es el frecuentemente

citado caso de Phineas Gage, un trabajador serio y estable del

ferrocarril, que fue herido por la detonación de una barra de

metal que le atravesó el cráneo por la corteza orbital frontal (los

aspectos anterior y mesial y el cíngulo anterior) (25). Después

de la lesión se volvió un individuo enfadado e irritable, con es-

caso juicio social. La lesión de la corteza prefrontal ventrome-

dial durante la infancia y la vida adulta provoca una alteración

grave de las emociones, que conduce a una reducción de la

23

Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:7, Julio-Agosto 2008

401

AGRESIVIDAD Y VIOLENCIA

competencia en el mundo real (26). Los pacientes con lesiones

en el lóbulo frontal, incluida la corteza orbital frontal, tienen

una probabilidad más elevada de recurrir a la intimidación fí-

sica y a las amenazas en las situaciones conflictivas (27).

El lóbulo temporal también está implicado en la predispo-

sición a la violencia y a la agresividad. Habitualmente, esta re-

lación se manifiesta en los comportamientos violentos de los

pacientes con tumores del lóbulo temporal, pero también

puede asociarse con otras lesiones temporales (28). A menudo,

el lóbulo temporal es asiento de actividad convulsiva locali-

zada, y la epilepsia del lóbulo temporal puede asociarse con

comportamientos agresivos subagudos postictales (29).

Imagen estructural.Mientras que los estudios de lesiones eva-

lúan los efectos de dichas lesiones en regiones cerebrales con-

cretas, los paradigmas de imagen estructural miden la varia-

bilidad natural en los volúmenes y las formas de las estructuras

cerebrales. En individuos con trastorno antisocial de la perso-

nalidad se han descrito reducciones de la sustancia gris su-

puestamente basadas en un desarrollo aberrante, que a me-

nudo se asocian con déficits autonómicos (30, 31). Se ha

demostrado la existencia de reducciones significativas del vo-

lumen de la corteza orbital frontal izquierda y de la corteza

cingular anterior derecha en pacientes con trastorno límite de

la personalidad (32), la mayoría de ella acusadas en el área 24

de Brodmann, cuya implicación en estos pacientes también

se ha descrito en los estudios de neuroimagen funcional. Asi-

mismo, se han demostrado alteraciones estructurales en la

corteza temporal, especialmente la corteza temporal medial y

el hipocampo, entre las que se incluye una alteración de la asi-

metría en individuos antisociales (33).

Eficiencia del procesamiento en la corteza orbital frontal/

cingular.Las técnicas de neuroimagen cerebral funcional per-

miten evaluar los patrones de activación cerebral en regiones

de interés concretas en individuos con antecedentes de epi-

sodios recurrentes de comportamiento violento. Los primeros

estudios, centrados en pacientes psiquiátricos con antece-

dentes de violencia, demostraron una reducción del metabo-

lismo de la glucosa en la corteza temporal y frontal utilizando

un paradigma de tomografía por emisión de positrones con

[¹⁸]fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) (34). Un estudio en homi-

cidas (35) obtuvo resultados similares. También se ha publi-

cado una relación inversa entre los antecedentes de compor-

tamiento violento impulsivo y el metabolismo de la glucosa en

la corteza orbital frontal y en la corteza temporal derecha, con

reducciones del metabolismo en las áreas 46 y 6 de Brodmann

en pacientes con trastorno límite de la personalidad (36). En

un estudio con PET que evaluó las respuesta a una provoca-

ción con metaclorofenilpiperazina se observaron reducciones

basales en las cortezas lateral, medial y orbital frontal en va-

rones con antecedentes de violencia física y en la corteza or-

bital frontal de varones y mujeres con antecedentes de vio-

lencia física (37). En un estudio de neuroimagen de un

escenario violento sin restricciones, los voluntarios sanos de-

mostraron reducciones del flujo sanguíneo en la corteza orbi-

tal frontal, sugiriendo la liberación de un mecanismo de con-

trol «desde arriba» de la violencia (38). Al participar en un

experimento de laboratorio diseñado para provocar la violen-

cia, el Point Substraction Aggression Paradigm, los pacientes

con trastorno explosivo intermitente, establecido a partir de

criterios integrados de investigación, y con trastorno límite de

la personalidad, tuvieron más respuestas agresivas que los in-

dividuos de comparación (39). En el Point Substraction Agres-

sion Paradigm, los pacientes con trastorno límite de la perso-

nalidad, caracterizados por el descontrol de la ira, presenta-

ron una reducción de la respuesta a la provocación en la

corteza frontal medial y en la corteza frontal anterior, supues-

tamente para amortiguar las respuestas violentas (39). En un

paradigma de RMf (40), al contemplar imágenes negativas

comparado con el reposo, los pacientes con trastorno límite

de la personalidad mostraron una actividad más elevada,

frente a individuos sanos de comparación, en la amígdala, la

circunvolución fusiforme, la circunvolución parahipocám-

pica, el declive cerebeloso, la corteza prefrontal ventrolateral,

las áreas visuales occipitales y las regiones relacionadas con el

procesamiento sensorial, emocional y facial, mientras que los

individuos sanos de comparación presentaron una actividad

más elevada en la ínsula, implicada en el procesamiento de las

emociones viscerales, y en la corteza prefrontal dorsome-

dial/dorsolateral, involucrada en el procesamiento cognitivo.

Al tratar de suprimir las emociones negativas, los pacientes

con trastorno límite de la personalidad mostraron menos ac-

tivación en el cíngulo anterior, el cíngulo anterior pregenual

y la circunvolución intraparietal frente a los individuos de

comparación (41). Estos patrones anómalos de activación

sugieren una ineficiencia del procesamiento en las regiones

corticales dedicadas a suprimir comportamientos con conse-

cuencias negativas desencadenados por estos estímulos pro-

vocadores.

Estructuras del sistema límbico/subcortical

Neuroimagen estructural/funcional. La otra anomalía crucial

implicada en la agresión y la violencia impulsiva es la hipe-

ractividad del sistema límbico, que incluye estructuras como

la amígdala, en respuesta a estímulos negativos o provocado-

res, especialmente estímulos que desencadenan ira. La acti-

vación de estos sistemas ante esta reducción de la regulación

«desde arriba» puede dar lugar a una desinhibición de la ira y

de la agresión. Se ha descrito este aumento de las respuestas

de la amígdala en pacientes con trastorno límite de la perso-

nalidad frente a imágenes con una valencia negativa (42), ros-

tros con expresiones asociadas a emociones neutras, positivas

y negativas (43) y escenas traumáticas (44) comparados con

individuos sanos. En estudios más recientes realizados en

nuestro laboratorio se constató un aumento de la activación

de la amígdala en pacientes con trastorno límite de la perso-

nalidad frente a imágenes negativas en comparación con el es-

tado de reposo (40, 45). También se han descrito respuestas hi-

perreactivas de la amígdala de pacientes con trastorno límite

de la personalidad ante guiones traumáticos (46). Algunos es-

tudios han sugerido la existencia de reducciones del tamaño

de la amígdala en individuos con trastorno límite de la perso-

nalidad frente a individuos de comparación (v. 46), mientras

que otros estudios no lo han hecho (37).

La capacidad de respuesta emocional mediada por las re-

giones límbicas también puede medirse usando un paradigma

psicofisiológico no verbal que mida el sobresalto afectivo. La

investigación demuestra que, durante la visión de estímulos

desagradables, en comparación con la de estímulos neutros,

los individuos presentan una mayor amplitud de la respuesta

de parpadeo ante el sobresalto durante la presentación de una

ráfaga breve de ruido estático (47). En un estudio reciente re-

alizado desde nuestro programa, observamos que los pacien-

tes con trastorno límite de la personalidad presentaban un au-

402

Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:7, Julio-Agosto 2008

24

mento exagerado del sobresalto frente a individuos sanos de

comparación al contemplar palabras negativas (p. ej., suici-

dio, sólo), especialmente destacado en los individuos con tras-

torno límite de la personalidad (48). Los dos grupos (persona-

lidad límite y grupo sano de comparación) no mostraron

diferencias en la amplitud del sobresalto durante la presenta-

ción de palabras neutras (p. ej., recoger, regular). Los hallaz-

gos también demostraron que, en los pacientes con trastorno

límite de la personalidad, una mayor gravedad de los síntomas

se asociaba con un mayor grado de sobresalto afectivo durante

la presentación de palabras desagradables. En concordancia

con los síntomas de desregulación afectiva, estos resultados

sugieren que los pacientes con trastorno límite de la persona-

lidad muestran una hiperrespuesta frente a los estímulos de-

sagradables. En un estudio más reciente que empleó RMf du-

rante esta prueba de sobresalto afectivo, los pacientes con

trastorno límite de la personalidad presentaron un mayor

grado de activación de la amígdala y de respuesta de sobre-

salto al introducir el sobresalto durante la exposición a pala-

bras desagradables que durante la exposición a palabras neu-

tras o agradables (resultados no publicados de Hazlett et al.,

2007). En cambio, la agresión instrumental característica de la

psicopatía y del trastorno antisocial de la personalidad se aso-

cia con una reducción de la respuesta de la amígdala, la acti-

vidad autónoma y el condicionamiento aversivo (2, 49).

La activación hipotalámica también se ha asociado con la

violencia en los perpretadores de violencia doméstica (50), en

concordancia con la regulación de la agresión en el hipotá-

lamo anterior (2, 52). También se han descrito anomalías de la

función del hipocampo en individuos antisociales y violentos

(33, 52), lo cual coincide con la modulación de la violencia en

el hipocampo (33, 53).

Encendido. El fenómeno del «encendido» se produce cuando

circuitos sometidos a estimulación repetida se sensibilizan a

las estimulaciones futuras (54). Aunque en general se hace re-

ferencia a este fenómeno en el contexto de episodios repeti-

dos de enfermedad bipolar, también puede aplicarse el con-

cepto de «encendido» a los estallidos explosivos o violentos

repetidos (p. ej., estallidos asociados al uso de drogas) (55) que

responden a los efectos beneficiosos de los anticonvulsivos

(56). Las regiones implicadas en el fenómeno del «encendido»

incluyen a regiones de la corteza límbica como la amígdala y

la corteza enterorrinal, que pueden intervenir en la agresión

impulsiva.

Neuromoduladores

Neurotransmisores

Serotonina.La serotonina actúa de facilitador en las regiones

de la corteza prefrontal como, por ejemplo, la corteza orbital

frontal y la corteza cingular anterior, que intervienen en la mo-

dulación y, a menudo, en la supresión de la aparición de com-

portamientos agresivos, fundamentalmente actuando sobre

los receptores 5-HT₂de la serotonina en estas regiones. Por lo

tanto, es de esperar que los déficit en la inervación serotoni-

nérgica de estas regiones den lugar a una desinhibición de la

agresión frente a la provocación. Este modelo está respaldado

por estudios que han demostrado que los inhibidores selecti-

vos de la recaptación de la serotonina (ISRS) reducen la vio-

lencia impulsiva (57), y por estudios neurobiológicos que han

SIEVER

indicado la existencia de reducciones de la concentración del

metabolito sertoninérgico ácido 5-hidroxiindolacético (5-

HIAA) y de reducciones de la respuesta neuroendocrina a las

provocaciones serotoninérgicas (58-60) en pacientes con tras-

torno agresivo de la personalidad o individuos que han reali-

zado tentativas violentas de suicidio (61, 62). Los modelos ani-

males en monos rhesus y macacos respaldan la asociación

entre un nivel más bajo de actividad serotoninérgica y la agre-

sividad en primates sin restricciones de su movimiento (63).

De modo interesante, la depleción de serotonina también in-

terviene en la reducción del aprendizaje de la cooperación y

en la disminución de la percepción de la fiabilidad de los de-

más (64).

En los modelos animales, los antagonistas de los receptores

5-HT_2Areducen la impulsividad, y los neurolépticos atípicos

con un antagonismo 5-HT_2Aacusado tienen eficacia antiagre-

siva en poblaciones clínicas (66). Los agonistas, por otro lado,

reducen la impulsividad en el receptor 5-HT_2C(65), lo que su-

giere que ambos subtipos de receptores pueden desempeñar

papeles complementarios en la regulación de la agresividad,

lo que concuerda con la modulación recíproca en los sistemas

de los modelos animales (67).

Los estudios de provocación farmacológica evalúan la ac-

tividad serotoninérgica neta a través de la medición de las

respuestas de hormonas como, por ejemplo, la prolactina, a

agentes de liberación serotoninérgica, incluyendo la d,l-fen-

fluramina. Las respuestas aplanadas de la prolactina se aso-

cian con tentativas de suicidio en los pacientes deprimidos y

con trastorno de la personalidad y con violencia impulsiva en

los pacientes con trastorno de la personalidad, sobre todo en

los que tienen trastorno límite de la personalidad y criterios

del trastorno límite de la personalidad que reflejan agresivi-

dad impulsiva (68). La metaclorofenilpiperazina, que activa

directamente el receptor 5-HT_2C, se ha asociado con aplana-

mientos de las respuestas de prolactina y aumentos de la im-

pulsividad y la hiperactividad (65-67, 69). La ipsapirona y la

buspirona, agonistas del receptor 5-HT_1Atambién producen

respuestas neuroendocrinas reducidas (11). En los paradig-

mas que evalúan los receptores en los elementos de la san-

gre periférica se ha asociado un aumento de la unión al re-

ceptor 5-HT_2Aen las plaquetas con la depleción de la activi-

dad serotoninérgica inducida experimentalmente (p. ej., en

los paradigmas de depleción del triptófano). Estos aumentos

también se relacionan con la agresividad impulsiva en indivi-

duos con trastornos de la personalidad, lo que sugiere un au-

mento de agresividad frente a una actividad serotoninérgica

reducida (70).

Más recientemente, los estudios de neuroimagen han apun-

tado hacia una reducción de la activación prefrontal orbital y

ventral medial en respuesta a la d,l-fenfluramina en pacientes

con trastorno agresivo impulsivo de la personalidad (que a me-

nudo se caracterizan por violencia impulsiva) (71), y en pa-

cientes deprimidos con antecedentes de tentativas de suici-

dio (72). Los pacientes con trastorno de la personalidad con

trastorno explosivo intermitente, establecido a partir de crite-

rios integrados de investigación, caracterizados por episodios

periódicos de descontrol de la agresividad y de la violencia,

mostraron una reducción de la actividad en la corteza orbital

frontal y en la corteza ventral medial adyacente frente a los in-

dividuos de comparación, pero no presentaron necesaria-

mente diferencias en las restantes regiones de interés, inclu-

yendo la corteza parietal (61). El mapeo de parámetros

estadísticos sugirió que esta diferencia estaba muy localizada

25

Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:7, Julio-Agosto 2008

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AGRESIVIDAD Y VIOLENCIA

en una pequeña región de la corteza orbital frontal cercana a

la ubicación de la lesión de Phineas Gage. Un estudio de pa-

cientes con trastorno límite de la personalidad mostró una re-

ducción de la activación frente a la fenfluramina en regiones

similares (71). La respuesta metabólica de la glucosa frente al

agonista selectivo de 5-HT2C                                            metaclorofenilpiperazina tam-

bién estaba reducida en pacientes con trastorno explosivo in-

termitente, establecido a partir de criterios integrados de in-

vestigación, especialmente en el hemisferio izquierdo y el

cíngulo anterior, en oposición al cíngulo posterior (37). Los in-

dividuos de comparación mostraron una correlación positiva

esperada entre la actividad en reposo de la amígdala y la de la

corteza prefrontal, mientras que esta correlación fue de orden

cero a negativo para los pacientes con trastorno límite de la

personalidad con trastorno explosivo intermitente, estable-

cido a partir de criterios integrados de investigación (37).

Los estudios de neuroimagen con PET han arrojado luz so-

bre los componentes específicos de la actividad del sistema

serotoninérgico, incluyendo el transportador de serotonina y

el receptor 5-HT_2A. La actividad del transportador de seroto-

nina, etiquetado con [¹¹C] (McNeil 5652) se redujo en número

en la corteza cingular de pacientes con trastorno agresivo de

la personalidad frente a los individuos de comparación (73), y

los resultados preliminares empleando [¹¹C]DASB, una pro-

vocación más sensible a nivel cortical, sugieren la existencia

de reducciones significativas de la unión al transportador,

tanto en la corteza del cíngulo anterior como en la corteza or-

bital frontal de pacientes agresivos (resultados no publicados

de Siever et al., 2007). La unión al receptor de 5-HT_2A, que

puede medirse mediante [¹¹C]MDL100907 o altanserina, está

significativamente aumentada en los pacientes físicamente

agresivos con trastornos de la personalidad (74) y en las mu-

jeres con trastorno límite de la personalidad (75), lo cual coin-

cide con los estudios en cadáveres (76) y en plaquetas (77), su-

giriendo un aumento de la unión al receptor 5-HT_2Aasociado

con el suicidio. Estos estudios son compatibles con el antago-

nismo de 5-HT_2Aque reduce la impulsividad (65), pero este

tipo de antagonistas todavía está por estudiar en relación con

la agresividad impulsiva en poblaciones clínicas. Los resulta-

dos preliminares sugieren reducciones de la unión a 5-HT_2A

con el tratamiento con fluoxetina, un ISRS, que pueden ser pa-

ralelas a las reducciones en los síntomas de agresividad (re-

sultados no publicados de Siever et al., 2007), implicando un

aumento de la sensibilidad del receptor 5-HT_2Aasociado con

la agresividad y su reducción con un tratamiento eficaz.

Catecolaminas.Las catecolaminas dopamina y noradrenalina

pueden aumentar la probabilidad de otra agresión dirigida.

Por lo tanto, los pacientes deprimidos con una capacidad de

respuesta noradrenérgica aplanada no muestran la agresivi-

dad dirigida externamente que se observa en los pacientes con

trastorno de la personalidad, en los que la actividad serotoni-

nérgica aplanada se asocia con una actividad noradrenérgica

entre normal y aumentada (60, 78). La respuesta de la hormona

de crecimiento frente al agonista del receptor á-adrenérgico

clonidina se ha relacionado con la irritabilidad, aunque no con

la agresividad en sí misma, lo que sugiere que el aumento de

la sensibilidad del receptor noradrenérgico puede estar rela-

cionado con la hiperreactividad al entorno, que aumenta in-

directamente la probabilidad de agresión (79). La dopamina

interviene en la iniciación y la ejecución del comportamiento

agresivo (80), y se ha relacionado la reducción de los recepto-

res D₁en pacientes deprimidos con ataques de ira (81).

Acetilcolina. Las anomalías en la actividad colinérgica pueden

contribuir a la hiperactividad de las regiones límbicas subcor-

ticales y a la disforia o a la irritabilidad, que pueden ser el

detonante de la violencia. El inhibidor de la acetilcolinestera-

sa fisostigmina, el cual se ha demostrado que aumenta el

afecto depresivo en pacientes con trastorno del estado de

ánimo mayor, también indujo aumentos en las puntuaciones

de depresión en pacientes con trastorno límite de la perso-

nalidad frente al placebo, pero no en individuos sanos de

comparación, y estos aumentos se relacionaron con el rasgo

inestabilidad afectiva en una cohorte con trastorno de la per-

sonalidad (82).

Sistemas glutamatérgicos/gabaminérgicos. El desequilibrio

de la actividad glutamatérgica/gabaminérgica puede contri-

buir a la hiperactividad de las regiones subcorticales límbicas.

Los moduladores del receptor del ácido gamma-aminobutí-

rico tipo A (GABA[A]) pueden aumentar la agresividad (83), y

la tiagabina, un inhibidor de la recaptación de GABA, reduce

la agresividad, posiblemente a través de la supresión de las re-

acciones ante estímulos aversivos (84). Por lo tanto, la reduc-

ción de la actividad en los receptores GABA puede contribuir

a la agresividad, mientras que la potenciación glutamatérgica

aumenta la agresividad (85), planteando la posibilidad de que

en la agresividad se produzca un desequilibrio de los sistemas

GABA/glutamatérgicos (86).

Neuropéptidos

Vasopresina. La vasopresina interviene tanto en los compor-

tamientos de afiliación como en la agresividad. Se ha descrito

una correlación positiva entre las concentraciones de vaso-

presina en el LCR y los antecedentes de violencia en pacien-

tes con trastorno de la personalidad (87), incluso al controlar

la actividad serotoninérgica, paralela a la observada en estu-

dios en animales, en los que densidades más elevadas de neu-

ronas en el hipotálamo anterior con vasopresina se asociaron

con un mayor grado de agresión selectiva hacia los congéne-

res no familiares (51). En cambio, los ratones con el receptor

1b de la vasopresina suprimido muestran reducciones de este

tipo de agresión (88). De modo interesante, los aumentos de

la actividad serotoninérgica pueden reducir las concentracio-

nes de vasopresina a nivel central (89).

Oxitocina. La oxitocina está implicada en el comportamiento

afiliativo y en la confianza (90-92). También reduce la activi-

dad de la amígdala en los seres humanos (93), por lo que los

déficit de oxitocina podrían contribuir a la hostilidad, el miedo

y la falta de confianza que pueden ser requisitos para la apa-

rición de la violencia. De hecho, los ratones con inactivación

de la oxitocina presentan un comportamiento agresivo exa-

gerado (94). Las concentraciones de oxitocina en el LCR están

inversamente relacionadas con la agresividad (resultados no

publicados de Coccaro et al, 2006).

Opiáceos. Se ha relacionado a los opiáceos con la agresividad,

especialmente con la agresividad dirigida hacia sí mismo. El

aumento de la concentración de metencefalina se ha asociado

con el comportamiento autolesivo (95), mientras que, gene-

ralmente, los antagonistas de los opiáceos reducen los actos

autolesivos (96). La disminución de las concentraciones de

opiáceos endógenos en el LCR se ha asociado con comporta-

mientos autolesivos en pacientes con trastorno límite de la

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Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:7, Julio-Agosto 2008

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personalidad (97), en concordancia con la observación clínica

de la propensión de los pacientes con trastorno límite de la

personalidad a buscar alivio mediante el consumo de analgé-

sicos opiáceos. La reducción de los opiáceos puede asociarse

con un aumento de la angustia por separación/abandono y de

la sensibilidad al rechazo, que puede aumentar la probabili-

dad de comportamiento violento (98, 99). La reducción de la

actividad opiácea presináptica puede aumentar los recepto-

res opiáceos µ postsinápticos, por lo que la liberación de opiá-

ceos puede provocar un alivio notable del dolor en el contexto

del comportamiento autolesivo.

Neuroesteroides. Aunque un gran número de publicaciones

ha sugerido la existencia de una relación entre la concentra-

ción plasmática de testosterona y la agresividad, estas rela-

ciones no siempre se han reproducido, y han sido objeto de

una amplia revisión en otra publicación (100). Se han descrito

concentraciones elevadas de testosterona en poblaciones ca-

racterizadas por altos niveles de agresividad, entre ellos cri-

minales con trastornos de la personalidad, delincuentes alco-

hólicos violentos y maltratadores de sus parejas (101), aunque

dicho hallazgo no se constató en un estudio reciente de la tes-

tosterona en el LCR en pacientes con trastorno explosivo in-

termitente, establecido a partir de criterios integrados de in-

vestigación (101). La testosterona y los esteroides pueden

inducir la agresividad y aumentarpoblaciones de voluntarios, adolescentes con comporta-

miento perturbador, criminales antisociales y maltratadores

alcohólicos (11), y se ha vinculado el comportamiento violento

con la presencia de autoanticuerpos reactivos al factor libera-

dor de corticotropina (103).

Esteroles y ácidos grasos.Varios estudios retrospectivos de in-

dividuos que han realizado tentativas de suicidio sugieren que

los niveles bajos de colesterol están asociados con comporta-

mientos violentos, entre ellos crímenes violentos (104) y ten-

tativas violentas de suicidio (105), de modo paralelo a las re-

laciones entre los niveles bajos de colesterol y la agresividad

en monos (106). Una reducción del colesterol conseguida me-

diante un tratamiento farmacológico puede aumentar la pro-

babilidad de suicidio o de traumatismo relacionado con la vio-

lencia, posiblemente a través un mecanismo mediado por la

serotonina 

articulo tomado de: http://web.b.ebscohost.com/ehost/pdfviewer/pdfviewer?sid=3fcca775-5c54-4551-a333-890b5681b436%40sessionmgr112&vid=4&hid=123