Bases neurobiologicas del envejecimiento cerebral
RESUMEN
En el presente trabajo se revisan los aspectos morfológicos, fisiopatológicos y
neuroquímicos fundamentales que suceden en el sistema nervioso central durante
el envejecimiento, con especial énfasis a lo observado en los
humanos. Se hace especial mención a los cambios morfológicos, que tanto con el
microscopio de luz, como con el microscopio electrónico de transmisión, se han
descrito en el sistema nervioso central durante el envejecimiento, sin que hubiera ninguna
enfermedad relacionada con la demencia. Asimismo, se llama la atención en el
sentido de que varios de esos cambios, anteriormente habían sido considerados
como indicativos de lesiones fundamentales para establecer diagnóstico de
algunas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer.
PALABRAS
CLAVE: Envejecimiento, cambios morfológicos, enfermedades
neurodegenerativas.
ABSTRACT In the present
work, the main morphological, physiopathological and neurochemical aspects
occurring in the central nervous system during the aging process are revised,
with particular emphasis to what is present in humans. Special attention is given
to the morphological changes seen in the central nervous system as a result of
advanced age, with no associated pathological conditions. A reference to these
morphological changes is made, when the tissues are studied with the light and
the transmission electron microscopes. Various of these alterations were
considered in the past, as indicative lesions to make diagnosis of some
neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease.
KEY WORDS: Aging,
morphological changes, neurodegenerative disease.
En las
últimas décadas, ha habido un aumento considerable en el número de personas
seniles en la sociedad y un número significativo de ellas puede presentar
trastornos en sus funciones cerebrales. Actualmente se identifican dos
problemas principales en la clínica neurológica:
A. El ser
capaz de reconocer cuáles cambios en la función mental pueden ser premonitorios
de una condición demencia más severa como la enfermedad de Alzheimer, y cuáles
pueden reflejar las condiciones concomitantes del proceso mismo de envejecimiento; y
B. El ser
capaz de identificar la enfermedad de Alzheimer, particularmente en sus etapas
iniciales, y diferenciarla de otros síndromes demenciales y amnésicos, algunos
de los cuales son potencialmente reversibles.
El
interés por el estudio de las enfermedades degenerativas del sistema nervioso
ha ido en aumento en la última década y no solamente en los países
industrializados, sino también en los países en vías de desarrollo. En estos
últimos, la expectativa de vida no había sido lo suficientemente larga para que
su población llegara a manifestar trastornos neurológicos propios de la vejez,
o a presentar manifestaciones de patologías neurodegenerativas que con más
frecuencia se manifiestan en la senectud. Sin embargo, con el control de las enfermedades
infecciosas y otras mejoras en la calidad de vida, se ha prestado mayor
atención a otras alteraciones, entre las cuales, algunas afectan al sistema
nervioso central en edades adulta y avanzada, que cursan con trastornos de la
conducta, pérdida de memoria, alteraciones psicomotrices y deterioro mental. En
la tabla I se mencionan los principales tipos de enfermedades degenerativas del
sistema nervioso central, donde se identifican aquellas que afectan la corteza cerebral, las que afectan los ganglios
basales y tallo cerebral, las degeneraciones espinocerebelosas y las
enfermedades que afectan las neuronas motoras [sup1]. Una de las numerosas
dificultades para estudiar el sistema nervioso central durante el proceso de envejecimiento, es la falta de una definición
clara de los límites entre el proceso normal y el anormal del envejecimiento. Es importante mencionar que la
pérdida de la memoria reciente después de los 75 años de edad, es diferente al
concepto de cuadro demencial que se presenta en algunas condiciones
patológicas.
Por
demencia se entiende el deterioro de la función intelectual de un individuo
como resultado de alteraciones cerebrales orgánicas. Ese deterioro se puede
manifestar en varias áreas de la función mental en que se incluyen la memoria,
la destreza visuespacial, el lenguaje, el juicio, la personalidad y la
capacidad de abstracción, de calcular y de llevar a cabo reversiones de orden
serial.
En la
tabla II aparecen los tipos de alteraciones que pueden causar demencia [sup2].
De todos los casos de demencia vistos en adultos, más de la mitad son debidos a
la enfermedad de Alzheimer, considerada como neurodegenerativa.
En el ser
humano de edad avanzada, existe cierto engrosamiento de la aracnoides por
fibrosis, principalmente en la región de la corteza parasagital y aumento en el
tamaño de las granulaciones aracnoideas de Paccioni. Se observa una disminución
en el tamaño, volumen y peso del cerebro, de manera progresiva, con
adelgazamiento de las circunvoluciones corticales, profundización y
ensanchamiento de los surcos corticales. Así, estos parámetros llegan a
disminuir en un 20% las cifras del adulto, entre los 70 y 90 años de edad, con
aumento significativo del tamaño del sistema ventricular. Este proceso se
inicia más tempranamente en mujeres que en hombres [sup3].
Se
observa una reducción en la relación sustancia gris/sustancia blanca con la
edad, principalmente después de los 60 años [sup4].
Entre los
estudios realizados en animales de laboratorio destaca el de Diamond [sup5], en
el que asocia los cambios en el espesor de la corteza en algunas zonas
cerebrales, con la edad y el grado de enriquecimiento en estímulos ambientales.
El autor estudió corteza occipital, corteza entorrinal e hipocampo de ratas
Long-Evans entre 25 y 900 días de edad y encontró una disminución del 13% en el
espesor de la corteza occipital y un 22% en el de la corteza entorrinal;
mientras que identificó un aumento del 8.9% en el espesor de la corteza de
hipocampo dorsal. Observó una clara diferencia en el espesor de la corteza
occipital y en menor proporción, la entorrinal, de los animales mantenidos en
un medio enriquecido, contra otros manteniéndose en un medio pobre en estímulos
ambientales, al comparar los datos de animales de 90 días de edad, con los
obtenidos de animales de 60 a 64 días de edad estudiados en condiciones
similares.
En
individuos normales de edad avanzada, se observa una reducción en el número de
neuronas, principalmente en algunas áreas de corteza cerebral frontal, temporal y en especial,
la hipocámpica. Se observa una disminución también, de las células de Purkinje
en el cerebelo, de motoneuronas en la médula espinal y en menor proporción, de
otros núcleos cerebrales, como el locus caeruleus y el núcleo basal de Meynert
[sup3], así como las de la porción sublenticular de la sustancia innominada
[sup6].
Estudios
de conteo celular con equipo computarizado de análisis de imágenes, han
mostrado una reducción del 50% en el número de neuronas grandes, cerca del 35%
de neuronas pequeñas y de un 15% de células gliales, entre los 70 y 95 años de
edad en sujetos con capacidad intelectual normal [sup7-9].
Existe
una disminución de la arborización dendrítica y pérdida de los contactos
sinápticos sobre las dendritas de células piramidales de corteza frontal y
temporal, en las células gigantes de Betz y en áreas del sistema límbico, en
individuos normales de edad avanzada.
Otros
cambios en las dendritas incluyen pérdida de espinas dendríticas, hinchamiento
de las mismas, varicosidades y distorsiones de las ramas horizontales, pérdida
de dendritas basales y de las ramas terminales de las dendritas apicales de
células piramidales [sup3].
Cragg en
1975 demostró una pérdida significativa en el número de contactos sinápticos en
las neuronas de la corteza motora precentral de individuos de edad avanzada
[sup10], y Adams en 1987 encontró una disminución significativa en el número de
sinapsis en la capa uno de la corteza motora precentral, con una reducción del
50% en la octava década de la vida, en relación con la cuenta registrada en la
quinta y sexta décadas de la vida [sup11]. En ese estudio observó un aumento en
la longitud del área de contacto postsináptico, posiblemente de tipo
compensatorio.
En varias
áreas del sistema nervioso, principalmente de la corteza cerebral, con la edad se observa una
disminución progresiva de neuronas, con encogimiento celular e hipercromatismo,
mientras que en otras, se aprecia una disminución del número de grumos de
Nissl, así como aumento considerable en la cantidad de gránulos de lipofuscina
[sup3]. Aunque el origen y significado de estos lipocromos no se conocen con
claridad, algunos autores los han asociado a cambios en la concentración de
proteínas, de ADN y de ARN en las células nerviosas, como resultado del trabajo
celular en función del tiempo [sup12,13].
Uno de
los cambios importantes en tejido cerebral de individuos de edad avanzada
sin alteraciones intelectuales, es la presencia de las llamadas placas seniles,
como las identificaron Blocq y Marinesco en 1892 [sup14], actualmente se
denominan también placas dendríticas y placas de amiloide. Gran proporción de
estas estructuras principalmente consisten de una región central de material
tipo amiloide, hialino, rodeado por neuritas tumefactas anormales rodeadas por
prolongaciones gliales, células de microglia y cuerpos de astrocitos,
principalmente fibrosos, puestos en evidencia con técnicas inmunocitoquímicas
con el empleo de anticuerpos contra la proteína acídica glial fibrilar. Estas
placas son bien identificables con técnicas de impregnación argéntica en
material incluido en parafina, como el método de Bielschowsky y son positivas
al emplear técnicas inmunocitoquímicas con anticuerpos contra la proteína
-amiloide.
Es muy
probable que las placas vistas en individuos de edad avanzada sean diferentes a
las vistas en el tejido cerebral de pacientes con enfermedad de
Alzheimer, a pesar de sus similitudes morfológicas y de que ambas sean
positivas con el empleo de algunas técnicas inmunocitoquímicas. Seguramente con
el empleo de anticuerpos dirigidos contra moléculas específicas de cada una de
las condiciones en estudio, se podrán dilucidar estos aspectos [sup15].
Las
placas seniles, al ser observadas con el microscopio electrónico de
transmisión, muestran numerosas prolongaciones neurales distendidas, material
granular, depósitos de material amiloide, prolongaciones de células gliales
degeneradas y material anhisto.
Placas
semejantes a las observadas en individuos de edad avanzada, se han demostrado
en tejido cerebral de pacientes con demencia
pugilística y en casos de parálisis supranuclear progresiva [sup3].
Ocasionalmente
se identifican ovillos neuríticos en tejido cerebral de individuos normales de edad
avanzada, que principalmente consisten de filamentos helicoidales apareados,
claramente identificables con el microscopio electrónico de transmisión,
fundamentalmente en corteza frontal y temporal, en que se incluye el uncus, la
porción corticomedial de la amígdala, el hipocampo y las regiones adyacentes al
giro parahipocampal, así como en algunas zonas de la sustancia negra y el locus
caeruleus. Estos ovillos son particularmente numerosos y mucho más complejos en
los casos de enfermedad de Alzheimer y completamente diferentes a los
observados en casos de parálisis supranuclear progresiva y de enfermedad de
neurona motora de tipo esporádico [sup3].
Otro
hallazgo microscópico de interés es la degeneración granulovacuolar, que se
observa principalmente en neuronas piramidales y en particular en el hipocampo.
Este tipo de alteración está presente en tres de cada cuatro individuos
normales después de los 65 años de edad. Con el microscopio electrónico de
transmisión se observa la lesión como un conjunto de formaciones irregulares
ovoideas, densas al haz de los electrones, rodeadas por un halo claro y
limitadas por una membrana, en el citoplasma de las neuronas. Con menor
frecuencia se observan los llamados cuerpos de Hirano, en el citoplasma de
neuronas piramidales de hipocampo en individuos normales de edad avanzada, como
fue descrito por Gibson y Tomlinson [sup16]. Hirano et al describieron este
tipo de estructuras en un estudio del síndrome de Guam (Parkinson-demencia)
[sup17] y se presentan en mucho mayor cantidad en pacientes con enfermedad de
Alzheimer. Con el microscopio electrónico de transmisión se observa que estas
formaciones constan de grupos de filamentos paralelos de 60 a 100 nm de
longitud, que alternan con material de tipo laminar dentro del citoplasma
neuronal y que con técnicas inmunocitoquímicas se han relacionado con actina y
proteínas asociadas a la actina, sin que se conozca con precisión su
significado.
El
depósito de material amiloide, congofílico (por teñirse con rojo congo), en el
tejido cerebral de individuos normales de edad avanzada, constituye
uno de los cambios microscópicos comunes y que morfológicamente se expresa en
las regiones perivasculares y en la porción central de las placas neuríticas o
seniles.
No
obstante, que se han publicado numerosos trabajos sobre fisiopatología de los
cambios que suceden en el cerebro de mamíferos, que se incluye al hombre,
durante el proceso de envejecimiento, aún no conocen con claridad
esos mecanismos.
En estos
procesos, los factores inmunológicos parecen jugar un papel muy importante.
Así, se ha demostrado que durante el envejecimiento, existe cierto deterioro del
sistema inmunológico en los mamíferos, así como un aumento en los trastornos
autoinmunes.
Uno de
los cambios importantes en el sistema inmunológico es la disminución de la
respuesta de los linfocitos T a agentes mitogénicos, tales como la
fitohemaglutinina y la concanavalina A, así como una disminución de la
respuesta a células alogénicas en cultivos mixtos de linfocitos.
En estas
condiciones, se observa un aumento de anticuerpos, aunque no se aprecian
cambios significativos en la función de las células B18. Es importante
dilucidar si los cambios inmunológicos referidos contribuyen a la
fisiopatología de las alteraciones descritas en el sistema nervioso central
como resultado de la edad, o son elementos concomitantes que forman parte del
proceso global de cambios que con el envejecimiento se observan en diferentes
aparatos y sistemas del organismo. Algo semejante se puede decir en relación
con los cambios que con la edad se observan en las concentraciones de hormonas
circulantes.
Se ha
demostrado, tanto en animales de laboratorio, como en humanos, una disminución
en la concentración de LH, FSH, testosterona, hormona del crecimiento,
triyodo-tironina, tiroxina, corticosterona, somatostatina y hormona liberadora
de la hormona del crecimiento. En ratas viejas se ha observado además, un
aumento en la concentración de prolactina circulante [sup19].
A nivel
celular, los trastornos en la regulación de la concentración del calcio
intracelular, juegan un papel muy importante en el deterioro y muerte celular.
Trastornos en esa regulación, que pueden ser causados por la edad avanzada, por
mutaciones genéticas, por trauma o por otros daños, determinan una reducción en
la formación de compuestos protectores y una acumulación de compuestos tóxicos
intracelulares, con liberación de sustancias tóxicas que favorecen de manera
directa o indirecta, el aumento en la concentración de calcio intracelular
Las
investigaciones con enfoques multidisciplinarios en este campo del conocimiento
han sido la base para la formulación de la hipótesis del calcio en elenvejecimiento y que han permitido avanzar en el
entendimiento de los mecanismos fisiopatológicos de algunos cuadros demenciales
[sup22].
Numerosos
estudios neuroquímicos relacionados con las concentraciones tisulares de
neurotransmisores y de sus metabolitos, con la actividad de las enzimas que
intervienen en su síntesis y degradación y con la densidad de los receptores a
esos transmisores, han sido realizados en material de autopsia de individuos
normales de edad avanzada; con trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, la
mayoría de los trabajos que nos permiten hacer correlaciones confiables con los
estudios morfológicos, neurofisiológicos y conductuales, han sido realizados en
animales de laboratorio.
Perry et
al observaron un incremento en la actividad de las enzimas
colinacetiltransferasa y acetilcolinesterasa en tejido cerebral de individuos durante el
desarrollo posnatal, para alcanzar su máximo valor en la edad adulta (30 a 50
años), para mantenerse en una especie de meseta y disminuir hacia la edad
avanzada; mientras que no encontraron cambios en la unión del ligando MK-801 a
receptores glutama-térgicos tipo NMDA [sup23].
Igualmente,
con el empleo de técnicas histoquímicas, inmunocitoquímicas y neuroquímicas,
otros autores han demostrado, que tanto en humanos, como en animales de
laboratorio, existe una afección de los sistemas colinérgico y serotoninérgico
conforme avanza la edad y que los valores descienden con una pendiente más
pronunciada, principalmente después de los 70 años en el hombre [sup24-27].
Esos efectos de la edad sobre esos sistemas de neurotransmisión, se han
correlacionado con los efectos que la edad tiene sobre funciones cognitivas
[sup26] y en aprendizaje espacial [sup27] en ratas. El sistema
catecolaminérgico parece ser el más afectado por efecto de la edad, tanto en
animales de laboratorio, como en humanos. Las catecolaminas, con la edad,
disminuyen más rápidamente que la serotonina y el ácido gamma-amino-butírico y
al parecer, la concentración de esos neurotransmisores y la actividad de las
enzimas que intervienen en su síntesis, disminuye más que sus metabolitos
[sup28].
Referente
a los cambios en los receptores a neurotransmisores con la edad, existe una
reducción en la sensibilidad de los receptores colinérgicos muscarínicos, a la
estimulación con agonistas. Al parecer, esta disminución de sensibilidad puede
ser el resultado de una transducción alterada de las señales neuronales en el
sistema fosfoinosítido [sup29], en el que la fosfolipasa C
fosfoinosítido-específica es una de las moléculas clave [sup30,31].
Con base
en los estudios de acople/desacople de los receptores colinérgicos
muscarínicos, con el sistema de proteínas G, Joseph et al. han postulado que la
reducción en la capacidad de respuesta de los receptores puede ser, en parte,
el resultado de cambios en la membrana neuronal, posiblemente como consecuencia
de daño oxidativo [sup32]. Esto, aunado a la reducción en el número de
neuronas, con la consecuente disminución de la población total de receptores de
ese tipo, sin que necesariamente vaya acompañada de una disminución en la
concentración de mARN en el tejido cerebral [sup32].
De los
receptores colinérgicos muscarínicos M-1 y M-2, estudiados con el uso de los
radioligandos [ [sup3]H]-pirenzepina y [[sup3]H]-AF-DX-116 para uno y otro,
respectivamente, Amenta et al solamente encontraron una reducción de los
receptores M-1 en ratas de edad avanzada (27 meses), mientras que no
identificaron cambios en la densidad de los receptores M-2 [sup24].
Los
estudios de unión a receptores catecolaminérgicos en animales de laboratorio,
en relación con la edad avanzada y por regiones cerebrales, han mostrado una
disminución de la unión a receptores de dopamina, 1-adrenérgicos y-adrenérgicos
en cuerpo estriado, y a receptores-adrenérgicos en el tallo cerebral. En cambio, no se observaron
cambios en la unión a receptores b-adrenérgicos en relación con la edad, en la
corteza cerebral [sup19]. En tejido cerebral humano, se ha observado que los
sitios de unión de los receptores D[sub2]-dopaminérgicos (principalmente
localizados en las membranas postsinápticas) disminuyen como consecuencia del
proceso de envejecimiento en individuos normales, en
correlación con una disminución funcional del sistema dopaminérgico
presináptico nigroestriatal. Esto se ha demostrado mediante tomografía por emisión
de positrones e inyección intravenosa de [ [sup11]C]-raclopride en 32
individuos voluntarios normales entre los 21 y 68 años de edad [sup33].
Los
cambios morfológicos y neuroquímicos que se han identificado como parte del
proceso de envejecimiento en el sistema nervioso central,
encuentran correlación electrofisiológica [sup34,35], en donde resaltan los
datos obtenidos en preparaciones in vitro de células piramidales en rebanadas
de hipocampo de tres cepas diferentes de ratas entre 3 y 32 meses de edad.
En estas
condiciones, se demostró, como efecto de la edad, una disminución de la
sensibilidad en la preparación a los efectos de sustancias colinérgicas, como
el carbacol.
documento tomado de: http://web.b.ebscohost.com/ehost/detail?vid=7&sid=3fcca775-5c54-4551-a333-890b5681b436%40sessionmgr112&hid=123&bdata=Jmxhbmc9ZXMmc2l0ZT1laG9zdC1saXZl#db=a9h&AN=3747254
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